L’associazione tra epilessia ed emicrania è stata oggetto di
acceso dibattito fin dalla nascita della disciplina neurologica.
Le prime osservazioni risalgono al XIX secolo in cui studiosi
incuriositi dalle numerose similitudini tra epilessia ed
emicrania avevano intuito la possibilità di una causa in comune
tra queste due condizioni; ma per anni tale opinione è rimasta
obsoleta. Recentemente la possibile comorbidità tra queste due
condizioni patologiche è ritornata al centro del dibattito
scientifico e quindi è possibile prendere in esame punti di
convergenza e punti di divergenza rispetto a tale ipotesi.
Consideriamo
l’incidenza delle malattie:
Incidenza della cefalea
[1]
nella popolazione generale ( 5-10%)
nei pazienti con epilessia ( 8-23 % )
Incidenza dell’epilessia
[2]
nella popolazione generale( 0,5-1% )
nei pazienti affetti da emicrania ( 5,9%)
Dai dati sopra
esposti si evince come sia l’emicrania tra i pazienti
epilettici che l’epilessia tra i pazienti emicranici siano più
incidenti rispetto alla popolazione generale.
E’ inoltre possibile individuare alcune
caratteristiche in comune:
ØEntrambi i disordini presentano un certo grado
di familiarità e possono essere caratterizzati dalla presenza
dell’aura.
ØEntrambi i disordini si manifestano con
attacchi periodici, spesso precipitati dagli stessi fattori,
come l’esposizione a flash luminosi o alla luce intermittente.
ØAnomalie elettriche cerebrali, osservabili
all’EEG, possono essere presenti in entrambi i disordini.
ØPazienti emicranici possono accusare, durante
gli attacchi, confusione mentale o restringimento della
coscienza simili a quelli delle crisi comiziali.
Epilessia ed emicrania sono entrambi disturbi episodici e
condividono una certa sovrapposizione dei sintomi :
Sintomo
Emicrania Epilessia
•Durata dell’ aura 15-60
minuti breve , spesso <1
minuto
•Parestesie comune
( 50-60 minuti) comune ( secondi o minuti )
• Coscienza
usualmente reattività spesso
compromessa
• Olfatto
molto raro
più usuale
•Afasia
non usuale
usuale
•Deja vu
raro
usuale
Il problema
della comorbidità tra emicrania ed epilessia è a tutt’oggi in
discussione. Ombre e luci sono presenti su vari aspetti di
questa ipotetica comorbidità. Pertanto prenderemo in
considerazione alcuni quesiti e alla fine tenteremo di esprimer
una nostra opinione sui punti acclarati.
L’ associazione tra epilessia
ed emicrania può essere dovuta a: - semplice relazione causale unidirezionale;
- condivisione di entrambe le patologie di fattori di
rischio ambientale;
- comune suscettibilità genetica in entrambe le patologie.
Della comorbidità tra epilessia ed
emicrania esaminiamo alcuni aspetti problematici, ponendoli in
forma interrogativa e tentando di dare , ove possibile, una
risposta.
E’ possibile che entrambe le
patologie condividano fattori comuni di rischio? L'emicrania può portare a infarti silenti e/o ictus
ischemici clinicamente rilevati. Questi meccanismi potrebbero
spiegare sia il maggior rischio di sviluppare epilessia in
persone con una storia di emicrania e sia una prognosi infausta
di epilessia in presenza di una storia di emicrania?
Kurt T. et
al. (2006) hanno trovato che l'emicrania è stata associata
ad un aumentato rischio di ictus ischemico clinicamente rilevato
nelle donne, limitatamente all'associazione di emicrania con
aura, mentre nessuna associazione significativa vi era negli
uomini [3] [4].
Questi studi suggeriscono che alcune delle associazione tra
emicrania e l'epilessia in adulti più anziani possono essere
mediate da ictus ischemico nelle donne.
Le
canalopatie possono essere un meccanismo di base di diversi
disturbi episodici , tra cui l'epilessia e l’emicrania?
Terwindte et
al. (1998) e Avanzini et al. (2007) hanno esaminato i dati
secondo i quali alcune epilessie genetiche sono associate a
mutazioni nei geni codificanti per la subunità di tensione o
leganti di ioni-dipendenti e Barbas e Schuyler (2006)
hanno fatto lo stesso per l'emicrania.
Fino ad oggi, tre geni sono stati identificati nell’ emicrania
emiplegica familiare: ATP1A2 , SCN1A e CACNA1A. Di questi, SCN1A
è stato anche coinvolto nella epilessia mioclonica grave e nella
epilessia generalizzata con convulsioni febbrili plus [5], [6],
[7].
Questi studi devono essere confermati e comprendere un numero
sufficiente di persone con prima crisi non provocata o di nuova
diagnosi di epilessia, e devono avere opportuni controlli al
fine di caratterizzare meglio queste relazioni.
Epilessia ed emicrania: possono
entrambe rappresentare un disordine di ipereccitabilità?
·Entrambe sono caratterizzate da attacchi
ricorrenti con ritorno alla normalità intercritica.
·Condivisione di fattori scatenanti (stimoli
visivi, stress, privazione di sonno, mestruazioni).
·Maggiore sensibilità ad input sensoriali (luce,
suono).
·Presenza in entrambe di sintomi neurologici
transitori (visivo, sensoriale, linguaggio)
·Possibile comparsa di mal di testa prima,
durante alcune fasi di una crisi parziale
(emicrania epilettica) o dopo ogni crisi
(cefalee post- ictali), e lo scatenamento di un attacco
epilettico da un aura tipica emicranica (migralepsy) [8], [9].
·Maggior frequenza e gravità di aura emicranica in
soggetti epilettici [10].
·Ruolo terapeutico di alcuni farmaci
anticonvulsivanti nella profilassi dell'emicrania [11].
Qual è il
ruolo della cortical spreading depression (CSD) (onda lenta di ipereccitabilità neuronale che si
diffonde ad una velocità di 3-5 mm / min seguita da una
depressione dell'attività elettrica corticale )
•Nonostante numerosi studi, la presenza di CSD nel
cervello umano è rimasta a lungo controversa, a causa della
difficoltà di registrare direttamente CSD nel cervello umano in
vivo.
•La soppressione di CSD da parte di un trattamento
per la profilassi dell'emicrania è un argomento che suggerisce
che disordini transitori dell' eccitabilità corticale simili CSD
possono avere uno ruolo chiave nella genesi dell' aura emicrania
[12].
La CSD può innescare il resto
dell’attacco?
•L'aura è di solito seguita da un attacco di
emicrania ed è considerata da molti AA il trigger per attivare
per il resto dell'attacco. Gli studi sugli animali supportano
questa ipotesi e mostrano che la CSD induce a lungo termine un
incremento del flusso sanguigno nella arteria meningea media per
meccanismi neurogeni che richiedono sia la innervazione del
trigemino che del parasimpatico [13] .
•Nell' emicrania senza aura , una CSD provocata in
un'area silente del cervello potrebbe innescare la cefalea
[14].
A proposito di
ciò alcuni problemi restano però irrisolti, come:
- la natura del trigger della cefalea quando l’aura segue il
mal di testa (anche se questo è un fenomeno raro);
-la
localizzazione ipsi- o controlaterale dell' aura clinica e il
lato della cefalea [15].
Inoltre, studi genetici e di
elettrofisiologia forniscono argomentazioni sul fatto che
l'emicrania con e senza aura potrebbero essere entità separate.
Sia che l'aura generi il resto dell’ attacco o si attivi con il
medesimo procedimento che è responsabile del mal di testa, resta
un dibattito acceso ed appassionante.
Un altro interessante problema è:
esiste un legame tra canalopatie e CSD? Studi sugli animali " knock-in " topi che trasportano
la mutazione FHM -1 all'interno CACNA1A mostrano una ridotta
soglia di CSD [16].
Le mutazioni della pompa Na+ K + ATPasi, individuate nella
FHM2, inducono una perdita di funzione che porta ad un aumento
della concentrazione extracellulare di K + che può a sua volta
scatenare un CSD.
La mutazione del gene SN1A associata al sottotipo terzo di FHM
e le convulsioni familiari febbrili semplici modificano un
canale del sodio voltaggio-dipendente, con conseguente
persistente afflusso di Na + nei neuroni [17].
Tutte le mutazioni FHM si pensa siano responsabili di un
maggiore rilascio di glutammato o di una diminuzione di
rimozione del glutammato dalle sinapsi e quindi un aumento della
suscettibilità alle CSD [18].
Circa il problema dell’eccitabilità
neuronale, in sintesi si può dire chel'emicrania e l'epilessia sono due
disturbi comuni caratterizzati da manifestazioni ricorrenti e
parossistiche di disfunzione cerebrale. Per quanto riguarda
l'eccitabilità neuronale, la prova più convincente di un
continuum possibile è osservata per l'aura emicranica e
l'epilessia, con tre mutazioni note associate a una maggiore
concentrazione di glutammato extracellulare con conseguenza di
un CSD corticale e di convulsioni.
Tuttavia, sembrano esserci più
differenze che somiglianze tra i disturbi della eccitabilità
neuronale osservata nell’ emicrania e nell'epilessia, sia
durante che in fase intercritica:
Øuna differenza
evidente ictale è la velocità di propagazione di CSD rispetto a
quella della scarica epilettica (3 mm / min vs 70-200 mm / s).
ØDurante il periodo
intercritico, le scariche epilettiformi sembrano riflettere
soprattutto un’ipereccitabilità neuronale, mentre i disturbi
alla base del funzionamento anomalo del cervello osservati
nell'emicrania rimane poco chiaro.
In
conclusione è possibile far due brevi
considerazioni condivise da altri AA:
·l’emicrania e
l'epilessia hanno verosimilmente un alto livello di comorbidità (anche
se l'ipotesi di una suscettibilità genetica comune non è stata
ancora dimostrata in modo chiaro) [19].
·Un aumento
dell'eccitazione, è stata ipotizzata alla base del rischio di
sviluppare sia l'emicrania che l'epilessia (l’aumento
dell'eccitazione può essere prodotto da una riduzione del
magnesio nel cervello e/o da perturbazioni dei sistemi
neurotrasmettitoriali probabilmente a causa di due fattori
genetici ed ambientali, come ad esempio un’insufficienza della
pompa Na + K+ ATPasi [20].
BIBLIOGRAFIA
[1] Lipton RB, Stewart
VF, Diamond S et al.: Prevalence and burden of migraine in the
USA; data from A.M.S. II. Headache, 41: 646-657, 2001 [2] Andermann F: migraine-epilepsy
relationship. Epilepsy Res. 1: 213-226, 1987 [3] Kurt T., Graziano JM,Cook NR et al.:
Migraine and risk of cardiovascular disease in women. JAMA 291:
283-296, 2006 [4] Kurt T., Graziano JM,Cook NR et al:
Migraine and risk of cardiovascular disease in men. Arch Intern
Med 167: 795-801, 2006 [5] Avanzini G, Franceschetti S, Mantegazza
M. Epileptogenic channelopathies: Experimental models of human
pathologies. Epilepsia, 48 ( suppl.2 ), 51-64, 2007 [6] Terwindt GM,Ophoff RA, Haan J et al. For
the Dutch Migraine Genetics Research Group. Migraine, ataxia and
epilepsy: a challenging spectrum of genetically determined
calcium channelopathies. Eur J Human Genetics 6, 297-307, 1998 [7] Barbas NR, Schuyler EA: Eredity, genes
and headache. Semunars in Nurology 26,507-514,2006 [8] Haut SR, Bigal ME, Lipton RB : Chronic
dosorders with episodic manifestations: focus on epilepsy and
migraine. Lancet Neurol 5 : 148-157, 2006 [9] De simone R , Ranieri A. et al.: Migraine
and epilepsy: clinical and pathophysiological relations.
Neurol Sci 28 (suppl ): S 150-5, 2007 [10] Leniger T, von den Driesch Sisbruch K et
al.: Clinical characteristics of patients with comordility of
migraine and epilepsy. Headache , 43 : 672-7, 2003 [11] Galetti F, Cupini LM, Corbelli I et al.:
Pathophysiological basis of migraine prophilaxis. Progress in
Neurobiology, 176-92,2009 [12] Ayata C, Jin H, Kudo C et al.:
Suppression of cortical spreading depression in migraine
prophylaxis. Ann Neurol 59: 652-61, 2006 [13] Bolay H, Ruter U, Dunn AK et al.:
Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents
in a migraine model. Nature Med , 8:136-42, 2002 [14] Bolay H, Moskowitz MA: The emerging
importance of cortical spreading depression in migraine
headache. Rev Neurol 161: 655-7, 2005 [15] Goadsby PJ: Migraine,aura and cortical
spreading depression why are we still talking about it? Ann
Neurol ,5: 4-6, 2001 [16] Van den Maagdenberg et al.: A CACNA1A
knocking migraine mouse model with increased susceptibility to
cortical spreading depression. Neuron ,4:701-10, 2004 [17] Dichgangs et al.: Mutation in the
neuronal volyage-gayed sodium channel SCN1A in familial
hemiplegic migraine. Lancet, 5: 371-7, 2005 [18] Moskowitz et al.: Deciphering migraine
mechanism: clues from familial hemiplegic migraine genotypes.
Ann Neurol., 55:276-80, 2004 [19] Ottman R, Limpton RB: Is the comorbidity
of epilepsy and migraine due to a shared genetic susceptebility?
Neurology, 47: 918-24, 1996 [20] Parisi P, Piccioli M, Villa MP et al.: Hypothesis on
neurophysiopathological mechanisms linking epilepsy and
headache. Med. Hypotheses, 7, 2008
.jpg)
