EMICRANIA CRONICA

CHRONIC MIGRAINE

Vincenzo Pizza, U.O. Neurofisiopatologia, P.O. S. Luca, Vallo della Lucania, ASL SALERNO

Parole chiave: emicrania, cronicizzazione, fisiopatologia, terapia.

Introduzione e cenni classificativi

Le cefalee croniche costituiscono un capitolo eterogeneo che ha stimolato da sempre un vivace dibattito scientifico, particolarmente per le forme di tipo emicranico. In tali forme è esperienza clinica comune che vi può essere una sovrapposizione clinica di crisi emicraniche e tensive come in passato indicato chiaramente con la terminologia di cefalea mista.

La cefalea mista o cefalea tensivo-vascolare o combinata presenta appunto crisi emicraniche miste a cefalea tensiva ed è caratterizzata [1] dai seguenti aspetti clinici:

1) una cefalea tensiva cronica quotidiana;

2) crisi invalidanti di emicrania;

3) una aumentata suscettibilità a sviluppare dipendenza da analgesici.

Secondo Diamond [1] questi pazienti soffrono di una emicrania associata a depressione (Fig 1).

Fig. 1

Combinazione di emicrania e depressione nella cefalea di tipo misto

E’ altrettanta evidenza clinica quotidiana che talora l’emicrania cronicizzata costituisce spesso il destino di emicranie non o mal trattate che, col passare degli anni, sviluppano una cefalea cronica tra gli attacchi di emicrania oppure una cefalea continua che sostituisce gli attacchi. Da ciò la terminologia di "emicrania con cefalea intervallare" [ 2, 3, ] ed "emicrania trasformata" [ 4, 5, ] (Tab. I).

Tab. I

Criteri diagnostici proposti per l`evoluzione dell`emicrania (Manzoni et al., 1995).

1.7.1 EMICRANIA CON CEFALEA INTERVALLARE

A. Attacchi ricorenti di emicrania senz`aura (criteri per 1.1 soddisfatti)

B. Presenza di cefalea intervallare per almeno 15 gg/mese per almeno 1 anno

C. La cefalea all`esordio era un`emicrania senz`aura (criteri per 1.1 soddisfatti)

o un`emicrania con aura (criteri per 1.1 soddisfatti)

1.7.1.1 Emicrania con cefalea intervallare soddisfacente i criteri per la CTTC

A. Soddisfa i criteri per 1.7.1

B. La cefalea intevallare soddisfa i criteri per 2.2

1.7.1.2 Emicrania con cefalea intervallare non soddisfacente i criteri per la CTTC

A. Soddisfa i criteri per 1.7.1

B. La cefalea intervallare non soddisfa i criteri per 2.2

1.7.2 EMICRANIA CRONICA

A. Soddisfa i criteri per 1.7.1

B. Cefalea per almeno 6 gg/sett. per almeno 1 anno

Nessuno di questi quadri clinici però ha trovato spazio nella classificazione IHS del 1988 in quanto basati su un parametro strettamente legato all’evoluzione dell’emicrania nel tempo e quindi applicabili solo ai pazienti in grado di riferire con assoluta precisione la storia della loro malattia. Il dibattito scientifico su questi temi ha poi portato ad una prima sistematizzazione accolta nel sistema tassonomico classificativo di riferimento della International Headache Society nel 2004 (ICDH-2) [8], schematizzato nella Tab. II.

Tab. II

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1.5.1. Emicrania cronica

Criteri diagnostici

A. Cefalea (di tipo tensivo e/o emicrania) per >15 gg/mese da > 3 mesi

B. Non attribuita ad altra condizione o patologia*&

*L’anamnesi, l’esame obiettivo generale e neurologico non suggeriscono alcuna condizione o patologia elencata nei gruppi 5-12, oppure l’anamnesi e/o esame obiettivo generale e/o l’esame obiettivo neurologico ne suggeriscono la presenza, m questa viene esclusa da appropriate indagini strumentali, oppure ancora la condizione o la patologia è presente, ma gli attacchi di cefalea non si manifestano per la prima volta in stretta relazione temporale con essa.

&In presenza di un uso eccessivo di farmaci che soddisfi il criterio B per una delle sottoforme di 8.2 Cefalea da uso eccessivo di farmaci, è necessario attendere 2 mesi prima di poter verificare che la sospensione dei farmaci in questione non induca un miglioramento della cefalea come 1.5.1 Emicrania cronica

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La classificazione ICDH-2 però è risultata di difficile applicazione in campo clinico perché le caratteristiche degli attacchi nelle emicranie croniche non rispettano i rigidi criteri della classificazione per l’emicrania senza aura come abbiamo già finora sottolineato e quindi è risultato necessario ricorrere a sistemi diagnostici multipli. Sono stati perciò proposti dei criteri più aderenti alla pratica clinica (tab. III) come riportato in questa revisione della classificazione del 2004 (ICDH-2R) pubblicata nel 2006.

Tab. III Classificazione dell’emicrania cronica ICHD-2R

Appendice 1.5.1 Emicrania cronica

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Criteri diagnostici

C. Cefalea (di tipo tensivo e/o emicrania) per >15 gg/mese da almeno 3 mesi*

D. Si manifesta in un paziente che ha auto almeno 5 attacchi che soddisfino i criteri per 1.1. Emicrania senza aura

E. Per < 8 gg al mese per almeno 3 mesi la cefalea ha soddisfatto i criteri C1 e/o C2 ovvero ha soddisfatto i criteri per il dolore e i sintomi associati dell’emicrania senz’aura

1. La cefalea presenta almeno 2 dei seguenti criteri:

a. Localizzazione unilaterale

b. Tipo pulsante

c. Intensità del dolore moderata o severa

d. Aggravata da, o che limiti, le attività fisiche di routine (ad es. camminare, salire le scale)

e. Alla cefalea si associa almeno una delle seguenti condizioni:

a. Nausea e/o vomito

b. Fotofobia e fonofobia

2. Trattata efficacemente da triptani o ergotaminici prima della comparsa attesa dei sintomi riportati al punto C1

F. Assenza di uso eccessivo di farmaci e non attribuita ad altra condizione o patologia**

*la caratterizzazione delle cefalee ricorrenti a elevata frequenza richiede generalmente di registrare le informazioni sul dolore e sintomi associati in un diario giornaliero per almeno un mese

&Uso eccessivo di farmaci così come definito al punto 8.2 Cefalea da uso eccessivo di farmaci

**L’anamnesi, l’esame obiettivo generale e neurologico non suggeriscono alcuna condizione o patologia elencata nei gruppi 5-12, oppure l’anamnesi e/o esame obiettivo generale e/o l’esame obiettivo neurologico ne suggeriscono la presenza, m questa viene esclusa da appropriate indagini strumentali, oppure ancora la condizione o la patologia è presente, ma gli attacchi di cefalea non si manifestano per la prima volta in stretta relazione temporale con essa.

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Uno studio di Sinisi e coll. ha verificato l’utilità di questi nuovi criteri ed ha ottenuto che su 158 pazienti con diagnosi di emicrania trasformata (criteri di Silberstein 1996) il 92.4% soddisfaceva i criteri ICDH-2R rispetto al solo 5.6% dei criteri ICDH-2

A questo punto devono essere riportate alcune considerazioni [6] per tutti i pazienti che dopo diversi anni di emicrania senza aura vedono la loro cefalea evolvere da una forma episodica in una forma con attacchi quasi quotidiani. Essi oltre a modifiche del pattern temporale della loro cefalea, sperimentano quasi sempre anche: (1) modificazioni di alcuni aspetti clinici, come la localizzazione del dolore e i sintomi di accompagnamento; (2) l'abuso di farmaci sintomatici e (3) l’associazione di depressione. L’interferenza dell’abuso dei farmaci d’attacco e della depressione con conseguente modifica delle caratteristiche fenotipiche della cefalea rende oltremodo difficile consentire una categorizzazione dettagliata clinica e quindi una accurata classificazione.

La classificazione IHS del 1988 e del 2004 ha utilizzato un criterio classificativo basato sul rilievo delle caratteristiche dell’attacco e non delle malattie e/o dei pazienti, criterio che non può valere per quella emicrania che negli anni cambia, si trasforma perché in tal caso è la storia del paziente il dato più significativo, solo in parte risolto con l’introduzione della emicrania cronica nel 2004 e con la proposta di revisione del 2006.

Occorrono quindi ulteriori studi per definire meglio tali situazioni e vanno fatte alcune considerazioni [6]:

1. Una classificazione basata sui criteri dell’ ICDH-2 è poco adatta alle cefalee croniche. D'altra parte, ci sono buone classificazioni delle cefalee croniche quotidiane che prendono in considerazione i pazienti affetti più che i sottotipi di mal di testa di cui soffrono.

2. Il termine emicrania cronica sembra ambiguo ed impreciso. Olesen stesso, in una lettera a Cephalalgia, ha criticato l’uso dell'aggettivo cronica che viene utilizzato con tre significati diversi nella ICDH-2. Il termine emicrania trasformata è certamente da preferire.

3. Il periodo di 3 mesi per le forme croniche, generalmente preso come riferimento fino ad ora, sembra troppo corto e comporta il rischio intrinseco di considerare l’emicrania trasformata o la cefalea cronica quotidiana come un peggioramento transitorio di una emicrania precedente, per cui un periodo di 1 anno sembra più appropriato.

4. Lo stesso vale per l'altro parametro temporale 15 giorni /mese o più, che sembra una semplificazione eccessiva e potrebbe meglio essere specificato con 20 giorni / mese o più, con la clausola che non vi potranno mai essere più di cinque giorni consecutivi liberi da cefalea.

Un discorso a parte va fatto per le cefalee da abuso. Dalla classificazione IHS alla ICDH-2 e poi alla ICDH-2R, la questione è diventata sempre più confusa. L'aggiunta dei triptani, l'aggiunta di un uso eccessivo di qualsiasi combinazione di farmaci sintomatici senza l'abuso di una singola classe, l’aggiunta del limite di 10 giorni / mese per alcuni farmaci e di 15 gg/mese per altri farmaci, l’aggiunta e quindi la rimozione del criterio che il miglioramento è richiesto entro 2 mesi (!) dalla sospensione del farmaco, l'aggiunta e poi la rimozione della descrizione delle caratteristiche di alcuni mal di testa per alcuni tipi di uso eccessivo .... tutti questi cambiamenti indicano chiaramente che siamo ancora lontani dal conoscere bene questo argomento. Come è attualmente classificata nella ICHD-2 o proposta nella ICDH-2R, la cefalea da abuso oggi appare come una entità in gran parte arbitraria. La sua stessa esistenza appare discutibile per alcuni sottotipi. Gli unici dati certi che abbiamo sono quelli su ergotamina, caffeina e farmaci combinati tra cui barbiturici, codeina, proclorperazina. Forse, sarebbe meglio avere un approccio più prudente, rimuovendo in tutto o in parte la cefalea da abuso dall'Appendice.

A tal fine recentemente Manzoni et al (tab IV) [6] hanno proposto una più realistica e semplice classificazione basata sulle seguenti principali osservazioni:

Differenziazione dell’ emicrania senza aura in base alla frequenza degli attacchi, con l'aggiunta di un secondo livello di cifre
Introduzione di precisi parametri temporali tra i criteri diagnostici per i tre sottotipi di emicrania senza aura (poco frequenti, frequenti e molto frequente) .
L'inclusione dell’emicrania trasformata tra le complicanze dell'emicrania; questa voce deve essere codificata per la sostituzione di emicrania cronica con trasformata al livello 1.5.1 e l'unico criterio diagnostico che ha bisogno di essere cambiato rispetto a quelli già elencati nel IICHD-2R è il pattern temporale (>20 gg/mese per > 1 anno e non più di 5gg/mese consecutivi liberi da cefalea).
Differenziazione al quarto livello dell’emicrania trasformata sulla presenza o assenza di abuso di farmaci sintomatici (ad es. uso per più di 20 gg/mese) indipendentemente dal fatto che l’abuso possa giocare un ruolo nel peggioramento della cefalea.
Commutazione della cefalea da abuso dall’appendice con altri criteri diagnostici da definire.

Tab. IV Proposta di revisione della ICHD-2 per l'emicrania

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1.1 Emicrania senza aura
1.1.1 Emicrania senza aura Rara
1.1.2 Emicrania senza aura Frequente
1.1.3 Molto frequente emicrania senza aura
1.1.3.1 con uso eccessivo di farmaci
1.1.3.2 senza uso eccessivo di farmaci
1.5 Complicanze dell'emicrania
1.5.1 Emicrania trasformata
1.5.1.1 con uso eccessivo di farmaci
1.5.1.2 senza uso eccessivo di farmaci

1.1.1. Rara emicrania senza aura
Criteri diagnostici:
A. Cefalea che soddisfi i criteri C e D per 1.1 Emicrania senza aura per <3gg / mese per > 3 mesi
B. Non attribuita ad altra condizione o patologia

1.1.2. Frequente emicrania senza aura
Criteri diagnostici:
A. Cefalea che soddisfi i criteri C e D per 1.1 Emicrania senza aura per >3gg ma <10 ggg al mese per >3 mesi
B. Non attribuita ad altra condizione o patologia

1.1.3. Molto frequente emicrania senza aura
Criteri diagnostici:
A. Cefalea che soddisfi i criteri C e D per 1.1 Emicrania senza aura, per >10 gg ma <20gg al mese per >3 mesi
B. Non attribuita ad altra condizione o patologia

1.5.1. Emicrania trasformata
Criteri diagnostici:
A. cefalea (di tipo tensivo e / o emicrania) per >20 giorni / mese per >1 anno e mai con più di cinque giorni consecutivi senza mal di testa
B. Si verifica in un paziente che ha avuto almeno cinque attacchi che soddisfino i criteri per 1.1 Emicrania senza aura
C. Per >10 giorni al mese, per >1 anno che soddisfi i criteri per il dolore e sintomi associati di emicrania senza aura, o il paziente è stato trattato con successo con un ergot o un triptano
D. Non attribuita ad altra condizione o patologia

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Epidemiologia

Ovviamente non ci sono in Letteratura molti studi sulla prevalenza dell’emicrania cronica come classificata dalla ICDH-2 e pertanto i dati disponibili sono riferiti alle cefalee croniche ed all’emicrania trasformata con una maggiore incidenza, anzi quasi esclusiva, nel sesso femminile. La stima quantitativa varia dal 25 al 50 % dei casi di cefalea cronica. Bigal riporta una prevalenza negli USA di tale forma del 2%.

Sintomatologia

In tale forma di cefalea nel tempo si perde la caratteristica episodicità delle crisi con un progressivo aumento degli attacchi, riduzione della intensità e si realizza un quadro finale di un dolore quasi giornaliero sul quale si inscrivono talora episodi di cefalea emicranica. In pratica si evidenziano dei cambiamenti dell’espressione fenotipica degli attacchi che talora sono difficilmente distinguibili dalla cefalea tensiva. La modalità di presentazione più frequente è costituita da un dolore moderato, prevalentemente fronto-temporale, gravativo, bilaterale, con nausea, foto/fono/osmofobia lieve e durata maggiore di 4 ore [7]. I fattori scatenanti dell’emicrania, quali il ciclo mestruale ad esempio, possono essere riconosciuti anche in tale forma così come vi può essere allodinia cutanea che diversamente dalla forma episodica, nella maggior parte dei casi si rileva durante e tra le esacerbazioni della sintomatologia emicranica [7]. Nella forma cronica, inoltre, è più frequente il rilievo di sintomi somatici quali dolori gastrointestinali, dolori agli arti, dolori lombari, episodi lipotimici, tachicardia, diarrea, stipsi stanchezza, astenia e turbe del sonno. Tali sintomi sono più evidenti in soggetti depressi, scarsamente scolarizzati e basso reddito.

I fattori di rischio correlati al processo di cronicizzazione vengono distinti in modificabili e non modificabili [8]. I primi sono: l’aumento del peso (body mass index); la frequenza delle crisi (al baseline determina un aumento non lineare); l’uso di farmaci analgesici; l’abuso di caffeina (in uno studio controllato verso placebo ha determinato cefalea da sospensione); i disturbi respiratori del sonno (maggiore prevalenza nei russatori vs soggetti sani) ; lo stress.

I secondi sono: il sesso femminile, i traumi cranici, il basso livello di scolarità; la patologia emicranica.

I pazienti con 3 o più attacchi al mese hanno un maggior rischio di evolvere nella forma cronica.

Da un punto di vista classificativo l’emicrania cronica e l’abuso di farmaci sono due condizioni separate paradigmaticamente in forme primarie e secondarie seppure talora clinicamente poco differenziabili. La complessità diagnostica per la loro distinzione ha una serie di conseguenze negative da un punto di vista pratico, legate soprattutto alla difficoltà di mantenere il paziente per un lungo periodo (2 mesi dopo la sospensione) senza farmaci, e per la conseguente difficoltà di reclutamento di soggetti per una sperimentazione clinica. E' interessante notare che una pre-esistente emicrania episodica è una condizione necessaria per lo sviluppo di dolore cronico in presenza di abuso di farmaci, anche se non sufficiente, come dimostrato dall’osservazione che abuso si rileva solo in una minoranza di emicranici che assumono FANS quotidianamente. Abuso di farmaci si rileva nella maggioranza dei pazienti ambulatoriali, anche se i dati degli studi di popolazione indicano che fino a 2/3 dei soggetti con emicrania cronica non abusa di analgesici. Dopo la sospensione, un ritorno alla forma episodica si verifica nel 45% dei pazienti. Queste osservazioni suggeriscono che l'abuso non è né necessario né sufficiente per determinare la progressione del dolore, ma deve essere considerato come un fattore di rischio importante nei soggetti con storia di emicrania, che sono suscettibili di essere oggetto di una specifica predisposizione. Tale predisposizione dal punto di vista biochimico potrebbe essere legata ad una down-regulation dei recettori serotoninergici trigeminali e ad una ridotta sintesi della serotonina a livello del nucleo dorsale del rafe. L’osservazione alla PET di un ipometabolismo della corteccia orbito-frontale, un'area coinvolta nella trasformazione di dolore, che persiste anche dopo la sospensione ha suggerito l'ipotesi che una ipofunzione primitiva della corteccia orbito-frontale influisce sullo sviluppo di cefalea da abuso in un certo numero di emicranici. L’ipometabolismo orbito-frontale potrebbe costituire un prolungato, o addirittura permanente, effetto delle modifiche delle vie del dolore, prodotto da un abuso. Quest'ultima possibilità è supportata dai risultati di un importante studio neurofisiologico condotto su soggetti con cefalea da abuso prima e dopo la sospensione nel quale è stato possibile dimostrare che la sensibilizzazione centrale era un meccanismo causativo coinvolto nella cefalea da abuso, reversibile dopo la sospensione, e non limitato alle aree del trigemino, ma esteso a quelle talamo-corticali. Quindi, il meccanismo attraverso il quale l’abuso di farmaco induce la progressione dell'emicrania potrebbe concentrarsi su una facilitazione centrale di nocicezione, un fenomeno ritenuto alla base della allodinia.

Nei soggetti obesi il rischio aumenta di 5 volte e di 3 volte nei soggetti in sovrappeso probabilmente a causa dell’aumento di alcuni mediatori infiammatori quali proteina C reattiva, IL-6, TNF alfa, CGRP.

Meccanismi infiammatori possono anche attivare il sistema immunitario (elevati livelli di TNF alfa, IL 1beta, IL-6 e ossido nitrico) in corso di eventi stressanti e quindi favorire la cronicizzazione.

Non ancora chiarito il rapporto con la caffeina, probabilmente non associato alla depressione ed ai disturbi del sonno.

La comorbidità dell’emicrania con i disturbi d'ansia e la depressione è nota ed è bidirezionale, rappresentando un fattore di rischio reciproco, suggerendo anche un comune legame patogenetico. Tali disturbi talora possono anticipare una cefalea da abuso ed eventi di vita stressanti come anche l'esposizione cronica a stress, possono promuovere la cronicizzazione dell'emicrania. Recenti evidenze suggeriscono che tali condizioni psichiatriche non sono che la conseguenza di dolore frequente, ma possono contribuire al suo sviluppo e ridurre la risposta ai trattamenti. La depressione, inoltre, è stata associata in modo indipendente con punteggi più alti alle scale sulla allodinia cutanea, suggerendo ancora una volta che una sensibilizzazione centrale potrebbe rappresentare il comune meccanismo patogenetico alla base dell'emicrania e della comorbidità di disturbi psichiatrici.

L’ipertensione arteriosa sistemica è il secondo fattore, dopo l’uso eccessivo di farmaci, in grado di favorire la trasformazione cronica di una cefalea episodica come dimostrato in una indagine epidemiologica retrospettiva su 95 pazienti affetti da cefalea cronica. L'emicrania è correlata positivamente con la pressione arteriosa diastolica (30% nelle donne e 14% negli uomini), ma negativamente con la pressione sistolica (19% nelle donne e 13% negli uomini). L’emicrania è anche un fattore di rischio per lo sviluppo di disturbi ipertensivi in gravidanza ed un aumento della prevalenza di emicrania con aura è stato osservato negli ipertesi. Una ulteriore prova della correlazione tra emicrania ed ipertensione è rappresentata dalla utilità nella terapia di profilassi di alcuni farmaci antipertensivi quali ACE-inibitori e sartani che possono rappresentare una ragionevole scelta di seconda o terza linea. Ripetuti attacchi di emicrania per lunghi periodi possono determinare un’ arteriopatia infiammatoria dei vasi cranici. Disfunzione endoteliale è stata dimostrata negli emicranici dovuta ad una riduzione della biodisponibilità di mediatori vasodilatatori ed a un aumento dei fattori vasocostrittori probabilmente in seguito alle ripetute lesioni dell'endotelio vascolare da infiammazione, ipossia, rottura della barriera emato-encefalica. In condizioni sperimentali è stato dimostrato che l’ endotelina-1 può indurre diffusa depressione corticale nei ratti. Inoltre patologie quali il diabete e l’ipertensione causano disfunzione endoteliale. Predisposizione all’emicrania si verifica anche in soggetti con polimorfismo AA del gene A-231 dei recettori dell'endotelina, che è associato a disfunzione endoteliale. L’aumento della pressione arteriosa può modificare le risposte di adattamento della circolazione cerebrale, modificando il flusso ematico cerebrale e la sua autoregolazione e la funzione endoteliale. Tali eventi, poi, possono condurre a diffusa depressione corticale
e/o influire sul sistema trigeminovasculare. Infine ciò potrebbe aumentare la frequenza, la gravità e la durata degli attacchi di emicrania, che a sua volta induce centrale sensibilizzazione e quindi la progressione dell’emicrania.

Un ruolo simile, nell’ambito delle comorbidità sembra essere svolto dall’ipotiroidismo, dall’allergia e dall’asma.

Anche se non contemplata dalle maggiori recenti recensioni, recentemente è stata segnalata anche una comorbidità con l’ipertensione intracranica idiopatica (IIHWOP) spesso riscontrata nelle donne in sovrappeso o obese in età fertile. E’ caratterizzata da cefalea, spesso quotidiana, papilledema, deficit visivi transitori, diplopia e tinnito. Talora può verificarsi senza papilledema ed essere indistinguibile da una emicrania trasformata; la sua prevalenza non è nota; ma sono riportate percentuali del 10- 14% di pazienti con cefalea cronica. Può verificarsi senza mal di testa in soggetti non-emicranici o in gravidanza. In questi pazienti è possibile rilevare stenosi dei grandi seni venosi in risonanza magnetica flebografica (MRV). Ci sono prove di un gradiente di pressione venosa attraverso la stenosi con un effetto documentato di aumento della pressione del liquido cerebrospinale (CSF). L’ aumento della pressione venosa cerebrale è considerata la via finale comune che porta a ipertensione intracranica sia secondaria che idiopatica. La congestione di grandi seni venosi può aggravare il dolore emicranico. Una lieve ma persistente ipertensione venosa centrale potrebbe promuovere un fuoco continuo nocicettivo, che porta alla sensibilizzazione dei percorsi di elaborazione del dolore e, quindi, il progressivo aumento di frequenza e durata degli attacchi.

Gli ormoni sessuali femminili possono avere un ruolo nella suscettibilità dell’allodinia nelle donne.

Fisiopatologia

Il mantenimento di una sensibilizzazione del sistema trigemino-vascolare, fenomeno alla base della fase dolorosa dell’emicrania, sembra essere il meccanismo fisiopatologico alla base della cronicizzazione. In pratica gli stessi eventi fisiopatologici che si verificano durante un attacco emicranico determinano, in una stimolazione reiterata delle terminazioni nervose trigeminali, il mantenimento di una facilitazione della trasmissione nocicettiva al nucleo caudale del trigemino. Un ruolo chiave nel mantenimento del dolore cronico e nel determinismo della cascata di eventi che aumentano la suscettibilità dei neuroni agli stimoli nocicettivi è giocato dal legame del TNF alfa con lo specifico recettore neuronale trigeminale [9]. Nel liquor di pazienti con emicrania cronica refrattaria sono stati dimostrati alti livelli di TNF alfa .

La cascata di eventi che determina l’anormale eccitabilità neuronale e la sensitizzazione dei neuroni sensitivi trigeminali ed extratrigeminali nel processo di cronicizzazione è determinata dal rilascio reiterato di CGRP, SP ed NGF con successiva liberazione di BDNF e glutammato che a loro volta attivano i recettori del glutammato ionotropici e metabotropici del nucleo caudale del trigemino [9] con potenziamento e mantenimento della stimolazione nocicettiva. La disfunzione dei sistemi antinocicettivi endogeni (serotoninergico ed endocannabinoide) gioca anch’esso un ruolo importante nella reiterata trasmissione nocicettiva trigeminale.

Un ridotto controllo sulle vie discendenti dolorifica e analgesica endogena potrebbe essere causato da una progressiva deposizione di ferro a livello della sostanza grigia periacqueduttale (PAG), dimostrata da un aumento dei tempi di rilassamento medi R2’ e R2* alla RM, dovuta alla ripetuta sensibilizzazione centrale del sistema trigeminale.

I processi di alterata trasmissione nocicettica sono influenzati anche dall’allodinia cutanea che si rileva nella maggior parte dei pazienti e diversamente dalle forme episodiche interictalmente a suggerire che i neuroni del complesso nucleare trigeminale sono cronicamente sensibilizzati. I fenomeni di allodinia cutanea sono bilateralmente rilevati, inoltre, durante la fase intercritica in oltre il 70% dei pazienti con cefalea cronica.

Nei pazienti con emicrania cronica nell’ambito di una anomala processazione dei pattern distintivi dell’elaborazione corticale del dolore vi è una prevalente attivazione della porzione rostrale della corteccia cingolata anteriore che potrebbe contribuire alla predisposizione alla cronicizzazione del dolore come hanno dimostrato studi di risposte nocicettive a stimolo laser.

La dimostrazione, poi, nella corteccia cingolata anteriore, l’amigdala sinistra, l’opercolo parietale sinistro, il giro frontale medio e anteriore sinistro, il giro frontale inferiore destro e l’insula bilateralmente - aree coinvolte nella processazione dell’informazione dolorifica e nella componente emozionale del dolore – di una riduzione della sostanza grigia nelle forme croniche rispetto a quelle episodiche ha fatto ipotizzare un disordine progressivo legato all’accumulo del danno dovuto al ripetersi degli attacchi.

Terapia

La terapia dell’emicrania cronica ha lo scopo di controllare la sintomatologia dolorosa efficacemente, ma anche di correggere eventuali fattori di rischio o comorbilità che possono influenzare la progressione del disturbo [8]. Essa pertanto si avvale come per le forme episodiche di strategie in grado di modificare la storia della malattia e possono essere così schematizzate:

Ø prevenzione primaria con l’obiettivo di evitare l’evoluzione verso la cronicità;

Ø misure dietetiche con l’obiettivo di ridurre o mantenere il peso corporeo;

Ø studio del sonno con l’obiettivo di identificare e curare i disturbi respiratori notturni

Ø studio e identificazione di eventuali comorbilità con l’obiettivo di instaurare trattamenti specifici;

Ø l’uso di una profilassi farmacologica con l’obiettivo di ridurre la frequenza degli attacchi e conseguentemente l’uso di farmaci sintomatici;

Una misura utile in prevenzione primaria può essere la sospensione graduale della caffeina, onde evitare fenomeni di rebound possibili anche in pazienti che ne assumono bassi quantitativi (1-2 tazzine di caffè).

Va perseguita una attenta valutazione con eventuale modificazione del peso, sebbene non sicuramente associata ad un eventuale miglioramento degli attacchi, dato che l’obesità è correlata con la progressione dell’emicrania e può essere ottenuta attraverso incentivazione dell’attività fisica, presidi dietetici o farmaci ipolipemizzanti. Ovviamente in prevenzione farmacologica vanno preferiti farmaci con scarso effetto sul peso corporeo (es. beta-bloccanti) o che ne comportano una riduzione (es. topiramato) rispetto a farmaci che ne possono determinare un aumento (es. triciclici, valproato) [8].

Un altro fattore di rischio indipendente è il russamento che va riconosciuto e trattato sia con presidi comportamentali (riduzione del peso, cessazione del fumo e dell’assunzione di alcol e sedativi) che con farmaci (steroidi e decongestionanti nasali) o addirittura chirurgici (ugulopalatofaringoplastica). E’ altresì raccomandabile l’uso di devices (es. tongue retaining device, soft palate lift, mandibular advancement device) previa attenta valutazione odontostomatologica ed anche di continous positive airway pressure (CPAP) qualora si dimostri una apnea ostruttiva del sonno [8].

Va assolutamente, poi, preventivamente valutato l’uso di sintomatici al fine di evitare un uso eccessivo degli stessi in grado di determinare una cefalea da abuso. L’uso eccessivo di analgesici generalmente inizia con uno specifico farmaco, ma soprattutto con un errato comportamento d’assunzione. La maggior parte delle volte vi è una autosomministrazione di analgesici per motivi diversi che vanno dall’assunzione inutile per la paura del peggioramento di una cefalea banale alla paura di un nuovo attacco, al condizionamento prescrittivo di conoscenti o di messaggi pubblicitari che suggeriscono l’uso immediato di farmaci non appena esposti a potenziali fattori scatenanti. Questi messaggi, all’apparenza innocui, possono, quindi, in particolari stati di sovraccarico fisico, psicosociale o emotivo cronico innescare la cronicizzazione della cefalea, inducendo abuso e farmacodipendenza.

Va valutata la presenza di depressione che oltre ad una comorbidità è anche un fattore di rischio di cronicizzazione da controllare sia con terapia farmacologica (es. antidepressivi) che non farmacologica. Stesso atteggiamento va adottato nei confronti dell’ipertensione arteriosa sistemica. Quando si rilevi, poi, una disfunzione tiroidea questa va corretta con farmaci specifici.

La profilassi farmacologica si avvale sostanzialmente degli stessi farmaci utilizzati nelle forme episodiche con le stesse raccomandazioni, prove di efficacia, eventi avversi, controindicazioni. Sono, tuttavia, disponibili pochi studi per la prevenzione dell’emicrania cronica come codificata dalla ICHD-II anche se per alcuni farmaci si è dimostrata l’efficacia in studi controllati vs placebo quali la gabapentina, la tizanidina, l’amitriptilina, la fluoxetina ed il topiramato e per altri farmaci studi di efficacia sovrapponibile al placebo quali la tossina botulinica nei soggetti affetti da emicrania cronica quotidiana.

Nell’ambito delle strategie non farmacologiche l’addestramento al rilassamento permette al paziente di applicare strategie di controllo in caso di cefalea. Percentuali significative di efficacia del 35-50% si sono ottenute con l’uso del biofeedback che poi in associazione alla terapia farmacologica si è dimostrata più efficace di solo quest’ultima nelle forme di cefalea da abuso.

Recentemente in studi randomizzati l’impianto di stimolatori del nervo occipitale ha dimostrato riduzione della frequenza, intensità e durata del 70-100% nei pazienti con cefalea intrattabile tra cui emicrania trasformata e cefalea cronica quotidiana a seconda dei diversi parametri classificativi di riferimento con una riduzione di farmaci sintomatici [10].

Bibliografia

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