Atti del Congresso


SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE ED ALTRI  MECCANISMI PATOGENETICI
NELL’EMICRANIA PEDIATRICA

 CENTRAL SENSITIZATION AND OTHER PHYSIOPATHOLOGICAL MECHANISMS
IN PEDIATRIC MIGRAINE


V. Raieli, F. Consolo, G. Santangelo, F. Vanadia, Unità Operativa di Neuro-Psichiatria Infantile – Presidio Ospedaliero Di Cristina –ARNAS Civico – Palermo,  Piazzale Leotta


vraieli@libero.it



Parole chiave: sensitizzazione centrale, emicrania pediatrica, eccitabilità corticale, disturbi autonomici.

Introduzione
Le cefalee emicraniche sono tra le affezioni neurologiche più comuni  e disabilitanti in età evolutiva. Esse sono di riscontro comune sin in età prescolare con graduale incremento  che  raggiunge in età adolescenziale tassi di prevalenza simile a quelli degli adulti, circa 6-12% della popolazione generale. [1]. L’emicrania  presenta un fenotipo clinico vario e complesso che  necessariamente  obbliga ad ipotizzare il coinvolgimento di diversi sistemi funzionali e neuro anatomici. Per tale motivo  nel corso degli ultimi 20-30 anni si sono succedute diverse teorie fisiopatogenetiche (dalla antica ipotesi vascolare , a quella neuro vascolare, a quella serotoninergica ecc.), tuttavia la maggior parte degli studi e teorie si sono rivolte verso modelli sperimentali che clinici che coinvolgevano soggetti adulti e i presunti meccanismi fisiopatogenetici sono stati attribuiti ai soggetti emicranici in età evolutiva in modo spesso automatico ( anche per difficoltà di ordine etico, economico ecc.), senza considerare che non solo il minore non è un “piccolo adulto”, anche dal punto di visto biologico, ma che anche all’interno dell’età evolutiva  soggetti in età diverse (prescolare, scolare, adolescenziale) non possono essere valutati in modo genericamente uniforme.  Ad esemplificazione di quanto è complesso  analizzare dal punto di vista fisiopatologico l’emicrania pediatrica  è sufficiente riportare come  una recente monografia d’importanti  autori americani  sulle cefalee giovanili [2],  nel capitolo dedicato alla fisiopatologia dell’emicrania riporta praticamente solo dati relativi a studi su modelli animali e umani  di soggetti adulti. Tuttavia  studi neuro anatomici  o dei sistemi neurotrasmettitoriali dimostrano come  vi è una continua maturazione dei sistemi biologici in età evolutiva di cui occorre tenere conto, a tal proposito possiamo menzionare lo studio di Blanton e coll. [3] che evidenza come aree corticali  prevalentemente   frontali e i diversi solchi corticali, anche posteriormente, si rimodellino sino all’età adolescenziale, oppure come i sistemi neurotrasmettitoriali variano con maggiore espressività di alcuni sistemi nei primi anni di vita rispetto ad altri (noradrenergici versus dopaminergici) [1].
In questa pubblicazione sia per quanto riferito sopra sia per motivi di difficoltà sintesi rispetto alla grande mole di studi prodotta nello studio dell’emicrania in popolazione adulta, abbiamo preferito discutere di alcuni ipotizzati  meccanismi fisiopatogenetici utilizzando i principali studi svolti in popolazione pediatrica, pur rendendoci conto che la carenza di dati non permette di trarre  conclusioni definitive e che anche gli attuali studi pediatrici non hanno valutato l’arco della vita evolutiva in modo longitudinale nella consapevolezza che non è possibile adattare in modo automatico e acritico risultati ottenuti in popolazione scolare o adolescenziale ad un'altra fascia di età, vedi prescolare.
Avendo seppur sommariamente descritto i limiti di una revisione degli aspetti patogenetici nell’emicrania pediatrica , presentiamo sinteticamente alcuni dati che considerano  in modo particolare alcuni possibili meccanismi  patogenetici ipotizzati nell’emicrania  con specifico riferimento all’età evolutiva : 1) I meccanismi di sensitizzazione centrale; 2) I meccanismi di alterata eccitabilità corticale e 3) Il ruolo del sistema nervoso autonomo nel dolore emicranico. Non sono oggetto di analisi i meccanismi  invocati per l’aura emicranica né l’ipotesi del sistema trigemino-vascolare.

Sensitizzazione centrale “Central Sensitization”
Nei soggetti emicranici si è potuto osservare che in seguito a ripetute stimolazioni o attacchi si ha un progressiva riduzione della soglia dolorifica rispetto a stimoli dolorosi e non  (processo di sensitizzazione)  che può interessare progressivamente il primo neurone periferico , il 2° neurone dei nuclei trigeminali e il neurone talamico. Il tipico sintomo clinico di tale processo è dato dalla comparsa dell’allodinia , ovvero la presenza di sensazione dolorosa o spiacevole in risposta a stimolazioni che usualmente non sono dolorose. La comparsa di allodinia cutanea nella sede del dolore emicranico , in seguito ad attacchi emicranici, è ritenuta essere espressione di un processo di sensitizzazione centrale dei neuroni trigeminali  del complesso trigemino-cervicale, mentre l’estensione dell’allodinia ad altri distretti cutanei sarebbe dovuto al coinvolgimento dei neuroni  talamici in questo processo.[4]  L’allodinia  sembra essere molto frequente nei soggetti adulti emicranici ma i dati relativi alla popolazione pediatrica sono molto pochi, in realtà vi sono solo tre studi che hanno analizzato la presenza di questo sintomo in popolazione emicranica pediatrica[5,6,7] che hanno rilevato una frequenza marcatamente più bassa rispetto agli studi nella popolazione adulta (rispettivamente 14.5%, 37.5% e 29%), possibile espressione dello sviluppo nel tempo  di tale sintomo. Inoltre non abbiamo dati rispetto alle singole fasce di età. Considerata la povertà di dati clinici non stupisce che studi relativi alla presenza di possibili meccanismi di sensitizzazione centrale siano rari nell’emicrania pediatrica. Degno di nota è lo studio di Zohsel et al. [8] che mostra come gli emicranici in età scolare (9-15.) possano andare incontro a un abbassamento della soglia meccanica, specialmente nelle femmine,e inoltre  dato molto interessante, che la soglia aumenta  se l’esame è condotto in presenza della madre. Lo stesso gruppo successivamente  in un altro studio [9] evidenzia come la P300  di giovani emicranici versus i controlli è più ampia e di minore latenza  a dimostrazione della tendenza a spostare una maggiore quota della propria attenzione verso  stimoli dolorosi e la loro aspettativa in un compito dove stimoli dolorosi e non sono fattori distraenti rispetto a un compito attentivo.  Secondo gli autori questa modalità di elaborazione del dolore  è in grado d’influenzare la cronicizzazione del  dolore.
In conclusione possiamo sinteticamente affermare che il processo di sensitizzazione centrale può già avvenire nei bambini emicranici  ma non siamo in grado di dire qual è la sua influenza sia sulla risposta terapeutica che sulla prognosi a lungo termine né  sappiamo cosa avviene nell’età prescolare.

Alterata eccitabilità corticale.
Un altro meccanismo fisiopatogenetico che sembra contraddistinguere gli emicranici è rappresentata da un’anomala ipereccitabilità corticale che risulta essere un importante tratto distintivo. Questo dato molto studiato negli adulti con varie metodiche neurofisiologiche , anche nel bambino ha trovato numerose conferme sperimentali, dato la possibilità di utilizzare metodiche poco invasive e in una nostra abbastanza recente revisione della letteratura [10] si è evidenziato come dallo uso dell’EEG ai Potenziali evocati per finire alla TMS, molti dati supportano la presenza di meccanismi d’ipereccitabilità corticale , anche se l’utilità clinica rimane molto limitata.  Fenomeno tra i più studiati di questa anomala eccitabilità è sicuramente l’assenza o riduzione del fenomeno dell’abitudine nell’uso dei potenziali evocati la cui ampiezza, in seguito a stimolazione ripetitiva, tende a ridursi , dovuta a una progressiva riduzione della risposta neuronale , fenomeno che negli emicranici sia adulti che bambini tende a presentarsi in maniera ridotta o sicuramente meno evidente rispetto ai controlli. Tuttavia questa ridotta “habituation” , in età evolutiva presenta evidenze meno forti rispetto a quelli degli adulti , con studi negativi in tal senso, tanto da far dire  che sia indispensabile la completa maturazione perché questo fenomeno sia manifesto. I dati contraddittori possono avere molte spiegazioni, tuttavia dimostrano in modo evidente come ipotesi automaticamente estese da soggetti adulti a quelli pediatrici, possono non essere supportate  dai dati sperimentali. Sicuramente questa revisione non è la sede per affrontare questo complesso capitolo (ricco come si è detto di dati sperimentali) ma possiamo menzionare come promettenti i primi studi utilizzanti metodiche di Stimolazione Magnetica Transcranica [11] che mostrano come questa ipereccitabilità risulti inoltre essere fluttuante nel tempo intercorrente tra gli attacchi. Infine di sicuro interesse sono due studi del gruppo di Roma  [12,13] che evidenziano come nei bambini emicranici con maggiore alterazione dell’eccitabilità presentano maggiormente disturbi comportamentali e come tramite studio dei potenziali somatosensoriali il loro ciclo di recupero  avveniva solo  nei soggetti responsivi al trattamento di profilassi con topiramato. Questi due studi aprono importanti prospettive su un uso clinico-terapeutico di queste metodiche e sul possibile significato dell’anomala eccitabilità  ma occorrono sicuramente ulteriori conferme su popolazioni più ampie.

Il ruolo del sistema nervoso autonomo e il dolore emicranico.
Negli ultimi 15 a.  l’ipotesi fisiopatologica prevalente  nell’interpretazione del dolore emicranico è stata  quella definita come “ Teoria trigemino-vascolare” dove le fibre trigeminali sensitive svolgono un ruolo fondamentale nell’attivare il dolore al livello dei vasi corticali [14], a differenza delle TACs dove è invocato il “Riflesso trigemino-autonomico” [15] per spiegare la presenza importante di segni autonomici locali, prevalentemente parasimpatici, insieme al dolore unilaterale. Tuttavia recentemente una serie di importanti revisioni sull’argomento mostrano come è importante l’innervazione autonomica efferente a livello del vasi cerebrali e come i tipici triggers emicranici possano indurre un attacco doloroso attivando le strutture autonomiche corticali  e periferiche [16,17]. In un nostro studio [7] noi abbiamo evidenziato come un sintomo come l’orecchio rosso, di probabile meccanismo autonomico parasimpatico, si correla in modo significativo con una caratteristica tipica del dolore emicranico, la qualità pulsante, oltre a correlarsi con sintomi vegetativi come il vomito e diversi studi dimostrano come i segni autonomici locali sono ben presenti in corso di attacchi emicranici nei soggetti adulti [18] e anche nei bambini nostre osservazioni preliminari, mostrano come i segni autonomici locali sono presenti comunemente in corso di attacchi emicranici. Per tale motivo è possibile ipotizzare che anche in determinati gruppi di soggetti emicranici può attivarsi il “Riflesso Trigemino-Autonomico”. Occorre anche riferire che molti studi sono stati condotti sul sistema vegetativo nei soggetti emicranici , ottenendo numerosi dati contradditori tra di essi, facendo emergere , a nostro parere, la questione sulla possibile eterogeneità della popolazione emicranica in cui meccanismi patogenetici differenti possono agire in  individui differenti  oppure nello stesso soggetto con diversa importanza. L’idea di una teoria modulare dell’emicrania, a nostra opinione , sembra essere in tal senso più esplicativa e presentare importanti suggestioni [19].

Conclusioni
Concludendo questa breve revisione, sicuramente non esaustiva, di alcuni meccanismi fisiopatologici presenti nell’emicrania pediatrica, emerge la necessità di approfondire con ulteriori studi,  svolti direttamente su questa popolazione, ma appare evidente che non è possibile spiegare in modo riduzionistico le peculiarità della complessa sintomatologia emicranica con la singola disfunzione di un sistema o alterato meccanismo fisiopatogenetico.


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