GLI ANTIEPILETTICI NELLA PROFILASSI EMICRANICA
ANTIEPILEPTIC DRUGS IN MIGRAINE PROPHYLAXIS

M. Feleppa, A. D’Alessio. Centro Cefalee A.O.R.N. “G. Rummo” - Benevento

michele.feleppa@ao-rummo.it

Key Words: Antiepilettici; Profilassi; Emicrania

L’emicrania e l’epilessia condividono numerose caratteristiche cliniche e spesso l’epilessia si riscontra in comorbidita con la stessa emicrania. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che alcuni farmaci antiepilettici risultano efficaci nella profilassi degli attacchi emicranici. Il razionale per l’utilizzo nella prevenzione dell’emicrania si fonda sull’ipotesi che emicrania ed epilessia condividono alcuni meccanismi etiopatogenetici comuni [1] [2] [3].
Nel 1988 Sorensen [4] e stato il primo a riportare l'efficacia del Valproato in uno studio in aperto su 18 pazienti, undici dei quali risultarono pain-free ed in sei si riscontro una riduzione di frequenza della cefalea. Da allora, altri farmaci antiepilettici come Gabapentin, Topiramato, Carbamazepina, Lamotrigina, Vigabatrin, Tiagabina, Levetiracetam e Zonisamide sono stati valutati nel trattamento della cefalea cronica quotidiana e dell’emicrania cronica.
I farmaci antiepilettici agirebbero su diversi target del SNC: sui canali ionici (canali ionici del Sodio e del Calcio), sui recettori e sul metabolismo di alcuni neurotrasmettitori (Acido Gamma-Aminobutirrico e Glutammato).
L'Acido Valproico incrementa i livelli cerebrali dell’Acido Gamma-Aminobutirrico (GABA) e potenzia la risposta GABA-mediata. Esso blocca la degradazione del GABA inibendo la GABA transaminasi. In vitro blocca i canali voltaggio-dipendenti del Sodio, i canali ionici del Calcio di tipo T a bassa soglia e la Proteina Chinasi C. Inoltre e in grado anche di ridurre i livelli di Aspartato, Glutammato e di altri amminoacidi eccitatori.
La Carbamazepina e chimicamente simile agli antidepressivi triciclici. E’ un derivato dell’iminostilbene con un gruppo carbamilico in posizione 5.
Il Gabapentin e un acido acetico cicloesano analogo al GABA, in grado di aumentare le concentrazioni di GABA nel cervello incrementandone il rilascio attraverso meccanismi non vescicolari. In un modello suino, Gabapentin interagisce con una subunita specifica del canale ionico del Calcio. E’inoltre in grado di ridurre il rilascio di diversi neurotrasmettitori monoaminergici e inibisce i canali ionici del Sodio.
Il Topiramato e un monosaccaride  derivato dal D-fruttosio. Agisce bloccando i canali ionici del Sodio voltaggio-dipendenti  e potenzia la neurotrasmissione del GABA. Si comporta da modulatore negativo del Glutammato agendo sui recettori del Kainato, riduce l'attivita dei canali del Calcio di tipo L ed e inibisce l’Anidrasi Carbonica.  
La Lamotrigina agisce in vitro bloccando il firing ripetitivo indotto dalla depolarizzazione dei neuroni del midollo spinale, un'azione determinata dal blocco  dei canali del Sodio voltaggio-dipendenti.  
Il Vigabatrin (gamma-vinile GABA) e la Tiagabina sono antiepilettici GABAergici che incrementano i livelli del GABA agendo su livelli differenti.
Il Levetiracetam e un nuovo AED con un meccanismo d'azione ancora non perfettamente chiarito. E’  l'enantiomero S dell’analogo etilico del Piracetam, ha un profilo unico ed e considerato un AED ad ampio spettro. Il meccanismo implicato nella profilassi dell’emicrania potrebbe essere collegato ad un possibile effetto sulla inibizione della spreading depression, che e legata all'inizio del processo fisiopatologico che provoca l’attacco emicranico.
La Zonisamide e un derivato sulfamidico, chimicamente e strutturalmente non correlato ad altri farmaci antiepilettici. E 'stato recentemente introdotto negli Stati Uniti per il  trattamento di epilessia. Zonisamide e considerato un AED ad ampio spettro che ha una combinazione unica di azioni farmacologiche: il blocco dei canali del Sodio voltaggio-dipendenti e dei canali del Calcio di tipo T (ma non L-type); riduzione della neurotrasmissione eccitatoria glutammato-mediata; inibizione dell’eccessiva produzione di Ossido Nitrico. Tutti questi meccanismi possono giocare un ruolo nella genesi della cefalea e nella modulazione del dolore, probabilmente attraverso la stabilizzazione delle membrane neuronali.

Ci sono molti studi clinici che dimostrano l'efficacia del Valproato nell’emicrania episodica e nell’emicrania cronica. In tutti gli studi clinici il Valproato di sodio e stato efficace e ben  tollerato ad una dose iniziale raccomandata di 500 mg al giorno, con  titolazione fino a 1000 mg/die. Il farmaco e stato anche efficace a basso (400 mg/die) ed alto (2500 mg/die)  dosaggio.  Per valutare l'efficacia a lungo termine e la sicurezza del Valproato di sodio per la prevenzione dell'emicrania, Silberstein et al. [5] hanno condotto  uno studio in aperto, controllato con placebo, multicentrico  su 163 pazienti trattati per 3 anni. La  dose iniziale di Valproato era di 500 mg/die. Il Valproato e risultato sicuro, e miglioramenti iniziali sono stati mantenuti  per un periodo superiore ai 1080 giorni.  Recentemente, in uno studio in doppio-cieco controllato con placebo, il Valproato di sodio a rilascio prolungato una volta al giorno ha dimostrato un miglioramento significativo rispetto al placebo su molteplici parametri di efficacia per la cefalea. Schwartz et al. [6] hanno valutato l'uso del Valproato per via endovenosa con una dose di carico di 15 mg/kg, seguita da 5 mg/kg ogni 8 ore nel trattamento della cefalea cronica quotidiana/emicrania trasformata in pazienti che avevano controindicazioni o avevano fallito il trattamento con Diidroergotamina. Il miglioramento della cefalea e stata riportata nell’80% dei pazienti trattati, e il Valproato e stato ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti. Freitag et al. hanno valutato la sicurezza e l'efficacia del Valproato nel trattamento a lungo termine della cefalea cronica quotidiana.
Il Topiramato e stato studiato per la terapia di profilassi  dell’emicrania, dell’emicrania cronica e della cefalea a grappolo. In un recente studio Mathew [7] ha condotto una revisione della letteratura per valutare l'efficacia del Topiramato come terapia add-on nei pazienti con emicrania trasformata o cluster headache, e come terapia di prima scelta nei pazienti con emicrania cronica. La dose media di Topiramato e stata 87,5 mg/die. Circa il 71% dei pazienti con emicrania trasformata ha riportato un miglioramento clinico dalla terapia con Topiramato, con il 54% di marcato miglioramento. In un altro studio Wheeler e Carrazana hanno esaminato l'efficacia della profilassi con Topiramato in 10 pazienti con cefalea a grappolo. La remissione si e riscontrata nel 90% dei pazienti, e la durata dei periodi di cluster si e ridotta in tutti i pazienti. Negli anni si sono aggiunti altri numerosi studi clinici in aperto e in doppio cieco controllato verso placebo che hanno valutato e confermato l'efficacia e la sicurezza del Topiramato nella prevenzione dell'emicrania. Storey et al. [8] hanno condotto uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, sul Topiramato nella prevenzione dell'emicrania: i pazienti in trattamento con Topiramato (dose media 125 mg/die) hanno presentato una frequenza di emicrania statisticamente piu bassa rispetto a pazienti che hanno ricevuto placebo, indipendentemente dall'uso di un’altra concomitante terapia di prevenzione dell’emicrania. L'efficacia del Topiramato nel trattamento della cefalea a grappolo e controversa. In un recente studio in doppio-cieco, placebo-controllato, non e stata riscontrata alcuna differenza di efficacia tra il gruppo trattato con Topiramato ed il gruppo placebo.
Negli ultimi anni il Gabapentin e stato utilizzato per il trattamento delle condizioni di dolore neuropatico. L'unico studio controllato in doppio cieco contro placebo in pazienti emicranici e stato condotta da Mathew et al. dimostrando che Gabapentin e un efficace e ben tollerato agente preventivo per l'emicrania al dosaggio di 2400 mg/die.
Dal 1970 la Carbamazepina e stato studiata nel trattamento dell'emicrania. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo si e dimostrata significativamente efficace nella profilassi dell’emicrania, come anche dimostrato in un piu recente lavoro di Krusz. La Carbamazepina, al dosaggio di 600-1200 mg/die, puo essere efficace nel trattamento preventivo dell'emicrania, in particolare nei pazienti che hanno comorbidita psichiatrica (mania o ipomania).
Anche la Lamotrigina e stata testata nella profilassi dell'emicrania cronica. Steiner et al. hanno condotto uno studio in doppio cieco controllato con placebo in cui la Lamotrigina sembrava essere di scarso valore nel ridurre la frequenza degli attacchi di emicrania ed e risultata anche scarsamente tollerata. Lampl et al. hanno condotto uno studio longitudinale in aperto su 13 pazienti affetti da emicrania con aura e 2 pazienti con aura senza emicrania utilizzando Lamotrigina al dosaggio di 25-100 mg al giorno, dimostrando alta significativita statistica nella riduzione della frequenza e della durata dell’aura. In tutti i 15 casi, l'aumento nella frequenza e nella durata dell’aura erano evidenti dopo la cessazione del trattamento. La Lamotrigina e stata testata anche nelle SUNCT, riportando una risposta statisticamente significativa nella riduzione della frequenza e dell’intensita degli attacchi.
Il Vigabatrin, simile farmacologicamente al Valproato di sodio, e stato confrontato in uno studio in doppio cieco controllato con placebo su pazienti emicranici farmaco-resistenti. I pazienti trattati avevano un 40% - 90% di riduzione della frequenza degli attacchi di emicrania.
Il Levetiracetam e stato studiato solo in pochi studi clinici. Nel primo studio sono stati studiati 30 pazienti che avevano almeno due attacchi di emicrania a settimana con ulteriori mal di testa di tipo tensivo. Non era chiaro, nella presentazione dello studio, se i pazienti avessero cefalea cronica quotidiana o cefalea da uso eccessivo di farmaci sintomatici. Levetiracetam e stato iniziato a 250 mg di sera, con incrementi settimanali fino al dosaggio di 1000 mg due volte al giorno. Quattordici pazienti hanno riportato una riduzione superiore al 50% nella frequenza e nella gravita dell'emicrania, e quattro pazienti hanno avuto una diminuzione del 25 al 50% della loro cefalea dopo tre mesi di trattamento. Nel secondo studio, Drake et al. hanno studiato 10 pazienti con emicrania con aura e 40 con emicrania senza aura. Levetiracetam e stato iniziato a 500 mg due volte al giorno e in alcuni casi portato a 1500 mg due volte al giorno. Una significativa diminuzione della frequenza e della gravita della cefalea e stata segnalata dopo il primo mese.
Sono stati recentemente presentati due studi in aperto che hanno utilizzato Zonisamide nel trattamento dell’emicrania. Il primo studio ha incluso 34 pazienti affetti da emicrania con e senza aura resistenti ad altri trattamenti di prevenzione. Partendo da Zonisamide 100 mg/die, aumentata gradualmente a 400mg/die, si e continuato il trattamento per 3 mesi, al termine del quale si e riscontrato un miglioramento significativo sia della frequenza che della gravita degli attacchi emicranici. Nel secondo studio sono stati valutati 37 pazienti con cefalea cronica quotidiana refrattaria ai comuni trattamenti di profilassi. Zonisamide e stata iniziata come terapia aggiuntiva agli altri agenti profilattici al dosaggio iniziale di 100 mg/die, aumentata gradualmente a 600 mg/die in alcuni casi. Sei pazienti hanno riportato un 65 % di miglioramento della frequenza delle loro emicranie; in otto pazienti miglioramento della frequenza con valori oscillanti tra il 25 e il 50 %.
In conclusione, i farmaci antiepilettici sembrano essere efficaci nel trattamento di prevenzione dell’emicrania [1] [2] [3]. Sicuramente saranno necessari piu studi clinici, in particolare di farmacogenomica, per meglio comprendere la reale importanza degli AEDs come farmaci di profilassi per l’emicrania.

BIBLIOGRAFIA

1. Cutrer FM (2001) Antiepileptic drugs: how they work in headache. Headache 41[Suppl 1]:S3–10
2. Post RM, Silberstein SD (1994) Shared mechanisms in affective illness, epilepsy, and migraine. Neurology 44[Suppl 7]:S37–S47
3. Pini LA, Lupo L (2001) Antiepileptic drugs in the preventive treatment of migraine headache: a brief review. J Headache Pain 2:13–19
4. Sorensen KV (1988) Valproate: a new drug in migraine prophylaxis. Acta Neurol Scand 78:346–348
5. Silberstein SD, Collins SD, for the Long-term Safety of Depakote in Headache Prophylaxis Study Group (1999) Safety of divalproex sodium in migraine prophylaxis: an open-label, long-term study. Headache 39:633–643
6. Schwartz TH, Karpitskiy VV, Sohn RS (2002) Intravenous valproate sodium in the treatment of daily headache. Headache 42:519–522
7. Mathew NT, Kailasam J, Meadors L (2002) Prophylaxis of migraine, transformed migraine, and cluster headache with topiramate. Headache 42:796–803
   8. Storey JR, Calder CS, Hart DE, Potter DL (2001) Topiramate in migraine prevention: a double-blind, placebo-controlled study. Headache 41:968–9
   

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