IL RUOLO DEGLI INIBITORI DEL RECETTORE DEL “CALCITONIN
GENE-RELATED PEPTIDE” (CGRP) NELLA TERAPIA DELL’EMICRANIA

THE ROLE OF CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE (CGRP)
RECEPTOR ANTAGONISTS IN MIGRAINE THERAPY

A. Russo,  A. Tessitore, A. Giordano, G. Tedeschi
Dipartimento di Scienze Neurologiche, Seconda Università degli Studi di Napoli; 
Istituto di Diagnosi e Cura Hermitage, Capodimonte, Napoli

 

dottor.russo@gmail.com

 

Parole chiave: CGRP; triptani; fisiopatologia emicrania

Introduzione

E’ noto come il “cervello emicranico” sia particolarmente suscettibile ad essere attivato da parte di vari fattori “trigger” i quali non attivano allo stesso modo un“cervello non emicranico”. I fattori “trigger” infatti rappresentano la prova che la patologia emicranica è sottesa da una disregolazione dell’equilibro tra i “networks” coinvolti nella modulazione dell’attività trigeminale afferente, in quanto  la perturbazione dei circuiti trigeminali provoca una ridotta stabilità dei circuiti stessi, che può generare l’attacco emicranico. Tuttavia l’etiofisiopatologia dell’emicrania rimane tuttora dibattuta ed il campo è oggetto di molteplici, complessi e talora contrastanti fermenti interpretativi.

 

Le teorie patogenetiche dell’emicrania

Di fatto, tre teorie prevalenti hanno dominato, nell’ultimo secolo, il processo teoretico della genesi dell’emicrania: la teoria vascolare, la teoria del sistema nervoso centrale e la teoria neuro-infiammatoria. Il ruolo della vasodilatazione cerebrale, sostenuto da Wolff nel XX secolo, è stato supportato dalla constatazione che farmaci vasocostrittori, quali l’ergotamina ed i triptani, fossero efficaci nella terapia dell’attacco acuto dell’emicrania. Negli stessi decenni, Gowers e Living, hanno sostenuto la teoria che vedeva all’interno del sistema nervoso centrale l’ipotetico “generatore emicranico” e più precisamente in centri nervosi, via via diversi come il nucleo trigeminale, i nuclei tronco-encefalici, la sostanza grigia periacqueduttale, centri nervosi a cui si è successivamente attribuito, anche grazie a studi di neuroimmagini funzionali, il ruolo di modulazione della sensibilità dolorosa, evidentemente alterata nella manifestazione emicranica. A conforto della teoria “centrale”  sono stati condotti molteplici ed interessanti elementi. Primo fra tutti l’efficacia di farmaci che hanno come “target” specifici recettori neuronali,utilizzati sia nella terapia dell’episodio emicranico acuto, come i triptani (agonisti del recettore 5-idrossitriptamina_1B/1D) e gli antagonisti del recettore del “calcitonin gene‑related peptide” (CGRP) sia nella terapia di prevenzione degli attacchi emicranici come il topiramato e acido valproico. Non altrettanto è accaduto per i farmaci selettivi sui meccanismi della vasodilatazione o della neuroinfiammazione, il cui utilizzo non si è rivelato ugualmente efficace.

 

Il ruolo del CGRP

Focalizzando la discussione sul ruolo del CGRP, i primi studi sono stati condotti da Rosenfeld e collaboratori, grazie ai quali è stato dimostrato che il gene per la calcitonina codifica per il CGRP presente nel sistema nervoso centrale. Ma è grazie ad Edvinsson che è stata riscontrata la presenza di fibre nervose contenenti CGRP nella parete dei vasi arteriosi intracranici: tali fibre, provenienti da neuroni di piccolo e medio calibro che hanno il proprio corpo cellulare nel ganglio trigeminale di Gasser,  contengono contemporaneamente  sostanza P.  La selettività della provenienza delle fibre contenti CGRP nei vasi intracranici è stata dimostrata osservando che la denervazione chirurgica del ganglio di Gasser depaupera significativamente le arterie intracraniche dalle fibre contenenti CGRP. Studi in vivo hanno dimostrato, inoltre, che il CGRP è il più potente vasodilatatore arteriolare cerebrale con solo un minimo effetto sulla vasodilatazione venosa. Attualmente il CGRP è considerato tra i più potenti vasodilatatori con un effetto che si estrinseca sulla muscolatura liscia arteriosa: quasi tutte i vasi arteriosi intracranici, infatti, sono innervati da fibre contenenti CGRP e la regolazione del letto vascolare avviene proprio mediante l’azione sulla muscolatura liscia delle fibre contenenti CGRP, che sono espresse nell’arterie come fibre nervose sensitive che proiettano al nucleo caudale del trigemino e più estensivamente alle aree corrispondenti ai livelli C1-C3 del midollo spinale. Inoltre, l’iniezione di CGRP nell’uomo causa un incremento del flusso ematico cutaneo di lunga durata. L’ipotesi che il CGRP possa essere una molecola chiave nelle cefalee primarie è stata sottoposta alla prova di Edvinsson e Goadsby: in pazienti con nevralgia trigeminale si è constatato che il trattamento termocoagulativo del ganglio di Gasser ha indotto un significativo rilascio di CGRP e sostanza P nel sangue prelevato dalla vena giugulare. Solo più tardi è stato possibile dimostrare, sempre mediante l’analisi del sangue venoso dalla giugulare, come  il CGRP venga prodotto in maniera massiccia durante gli attacchi di emicrania. E’ significativo che le tecniche radioimmunologiche abbiano dato risultati positivi, successivamente confermati anche con tecniche molto più raffinate, solo per la presenza di CGRP, sebbene l’ossido-nitrico sintasi e molti altri neuro peptidi siano espressi nei neuroni trigeminali. Ulteriori dati a supporto del CGRP come molecola chiave del sistema trigeminale sono venuti dalle tecniche di immuno-istochimica con cui si è dimostrato che il ganglio trigeminale di Gasser appare essere la regione con il maggior numero di neuroni contenenti CGRP (circa 50% dei neuroni presenti in questa sede). Il dato finale per cui il CGRP possa considerarsi la molecola chiave delle cefalee primarie è la dimostrazione che due molecole antagoniste dei recettori CGRP – cosiddetti “gepanti” – hanno mostrato la stessa efficacia clinica dei triptani allorquando utilizzati nella terapia per l’attacco emicranico.

 

In conclusione

Nonostante le problematiche relative alla sicurezza dell’utilizzo dei “gepanti” (gravati dal rischio di indurre epatopatia), i dati più recenti della letteratura scientifica sono concordi con il suggerire che, al fine di ottenere la maggiore efficacia terapeutica antiemicranica, sembra necessaria l’azione di farmaci che vadano ad agire sui recettori del CGRP presenti nel sistema nervoso centrale. Studi futuri con traccianti PET del recettore CGRP potrebbero senza alcun dubbio elucidare il ruolo dei recettori centrali del CGRP nel meccanismo della patologia emicranica e di conseguenza aprire nuovi orizzonti sulle strategie da adottare sia nella terapia di prevenzione che nella terapia dell’attacco emicranico.

 

Bibliografia